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Label: COSOPT - Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat Lösung / Tropfen . NDC (National Drug-Code) - Jedes Medikament wird diese eindeutige Nummer zugeordnet, die auf das Medikament die äußere Verpackung gefunden werden kann "href =" # "> NDC-Code (s): 17478-605-10 Packager: Akorn Kategorie: HUMAN verschreibungspflichtiges Medikament LABEL DEA Spielplan: Keine Marketing-Status: New Drug Application Drug Hersteller Aktualisiert 31. Januar 2015 Wenn Sie ein Verbraucher oder Patienten besuchen Sie bitte diese Version sind. Diese Highlights umfassen nicht alle erforderlichen Informationen, COSOPT sicher und effektiv zu nutzen. Siehe vollständigen Verschreibungsinformationen für COSOPT. COSOPT (Dorzolamidhydrochlorid-Timololmaleat ophthalmische Lösung) Anfängliche Genehmigung der US-: 1998 Indikationen und Gebrauch COSOPT ist ein Carboanhydrasehemmer mit einem beta-adrenergen Rezeptor Mittel Blockierung zur Reduktion des erhöhten Augeninnendrucks (IOP) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, die nur unzureichend ansprechen zu Beta-Blocker. Die IOP-senkenden von COSOPT war zweimal täglich etwas geringer als die mit der gleichzeitigen Verabreichung von 0,5% Timolol zweimal täglich zu sehen ist, und 2% Dorzolamid dreimal täglich. (1) DOSIERUNG UND ANWENDUNG Die Dosis ist ein Tropfen COSOPT in dem betroffenen Auge (n) zweimal täglich. (2) Darreichungsformen und STÄRKEN KONTRA WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN NEBENWIRKUNGEN WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN * Abschnitte oder Teilabschnitte von der vollständigen Verschreibungsinformationen weggelassen werden nicht aufgeführt. Schließen COSOPT wird für die Reduktion von erhöhtem Augeninnendruck (IOP) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertonie indiziert, die unzureichend ansprechen, um Beta-Blockern (failed Ziel IOP nach mehreren Messungen über die Zeit bestimmt zu erreichen). Die IOP-senkende von COSOPT zweimal täglich verabreicht wurde, betrug etwas weniger als bei der gleichzeitigen Verabreichung von 0,5% Timolol gesehen zweimal am Tag verabreicht und 2% Dorzolamid verabreicht dreimal täglich [siehe Klinische Studien (14)]. Die Dosis ist ein Tropfen COSOPT in dem betroffenen Auge (n) zweimal täglich. Wenn mehr als ein topisches Augen Medikament verwendet wird, sollten die Medikamente werden für mindestens fünf Minuten auseinander verabreicht [Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (7.3) zu sehen]. Lösung, die 20 mg / mL Dorzolamid (22,26 mg Dorzolamid Hydrochlorid) und 5 mg / ml Timolol (6,83 mg Timololmaleat). 4.1 Asthma, COPD COSOPT ist bei Patienten kontra mit Asthma bronchiale, einer Geschichte von Asthma bronchiale oder schwere chronische obstruktive Lungenerkrankung [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)]. 4.2 Sinus Bradykardie, AV-Block, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock COSOPT ist bei Patienten mit Sinusbradykardie kontra, zweiten oder dritten Grades AV-Block, manifeste Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.2)]. 4.3 Überempfindlichkeits COSOPT ist bei Patienten kontraindiziert, die zu einem Bestandteil dieses Produktes überempfindlich sind [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.3)]. 5.1 Potenzierung der Reaktionen der Atemwege wie Asthma COSOPT enthält Timololmaleat, ein beta-adrenergen Blockierungsmittel; und obwohl topisch verabreicht wird systemisch resorbiert. Daher werden die gleichen Arten von Nebenwirkungen, die auf die systemische Verabreichung von Beta-adrenergen Blockierungsmitteln zuzurechnen sind, können bei topischer Anwendung auftreten. Zum Beispiel, schwere Atemwegsreaktionen aufgrund von Bronchospasmen bei Patienten mit Asthma und selten Tod im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz, einschließlich Tod, wurden nach systemischer oder ophthalmische Verabreichung von Timololmaleat berichtet [siehe Gegenanzeigen (4.1) und Informationen für die Patienten (17.1) ]. 5.2 Herzinsuffizienz Sympathischer Stimulation kann zur Unterstützung der Zirkulation in Personen mit verminderter Kontraktilität und ihre Hemmung durch beta-adrenergen Rezeptorblockade kann auszufällen schwerer Ausfall wesentlich sein. Bei Patienten ohne eine Geschichte von Herzinsuffizienz fortgesetzt Depression des Myokards mit beta-blockierende Mittel über einen bestimmten Zeitraum kann in einigen Fällen zu Herzversagen führen. Bei den ersten Anzeichen oder Symptom einer Herzinsuffizienz sollte COSOPT abgesetzt werden [siehe Gegenanzeigen (4.2) und Informationen für die Patienten (17.2)]. 5.3 Sulfonamide Überempfindlichkeits COSOPT enthält Dorzolamid, ein Sulfonamid; und obwohl topisch verabreicht wird systemisch resorbiert. die gleichen Arten von Nebenwirkungen, deshalb, die Sulfonamide zurückzuführen sind, können mit einer topischen Verabreichung von COSOPT auftreten. Todesfälle sind aufgetreten, wenn auch selten, aufgrund der starken Reaktionen auf Sulfonamide, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, fulminanter Lebernekrose, Agranulozytose, aplastische Anämie und andere Blutkrankheiten. Sensibilisierung kann wieder auftreten, wenn ein Sulfonamid wieder verabreicht wird, unabhängig von der Art der Verabreichung. Bei Anzeichen von schweren Reaktionen oder Überempfindlichkeit auftreten, beenden Sie die Verwendung dieser Zubereitung [siehe Gegenanzeigen (4.3) und Informationen für die Patienten (17.3)]. 5.4 obstruktive Lungenerkrankung Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (zB chronische Bronchitis, Emphysem) von leichter bis mäßiger Schwere, bronchospastischer Krankheit oder einer Geschichte von bronchospastischer Krankheit (außer Asthma bronchiale oder einer Geschichte von Asthma bronchiale, in denen COSOPT kontra) sollte im Allgemeinen , nicht beta-Blockern, ua auch COSOPT [siehe Gegenanzeigen (4.1) und Informationen für die Patienten (17.1)] erhalten. 5.5 Reaktivität gegenüber Allergenen Erhöhte Während Betablocker nehmen, Patienten mit einer Vorgeschichte von Atopie oder einer Vorgeschichte schwerer anaphylaktischer Reaktionen auf eine Vielzahl von Allergenen kann mit solchen Allergenen reaktiver wiederholte zufällige, diagnostische oder therapeutische Herausforderung sein. Solche Patienten zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen verwendet den üblichen Dosen von Adrenalin nicht mehr reagiert. 5.6 Potenzierung der Muskelschwäche Beta-adrenergen Blockade wurde berichtet, Muskelschwäche in Übereinstimmung mit gewissen myasthenische Symptome (z Diplopie, Ptosis und allgemeine Schwäche) zu potenzieren. Timolol wurde bei einigen Patienten selten zu erhöhen Muskelschwäche berichtet mit Myasthenia oder myasthenische Symptome gravis. 5.7 Maskierung von Hypoglycemic Symptome bei Patienten mit Diabetes mellitus Beta-Blockern sollte mit Vorsicht bei Patienten unter spontaner Hypoglykämie oder Diabetes-Patienten (vor allem diejenigen mit labile Diabetes) verabreicht werden, die Insulin oder oralen Antidiabetika erhalten. Beta-adrenergen Rezeptor-Blockern kann die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren. 5.8 Maskierung von Thyrotoxicosis Beta-Blockern können bestimmte klinische Symptome maskieren (z Tachykardie) von Hyperthyreose. Die Patienten der Entwicklung von Hyperthyreose Verdacht sollten sorgfältig verwaltet werden, um abrupte Absetzen von Beta-Blockern zu vermeiden, die eine Schilddrüsen Sturm fällen könnte. 5.9 Nieren - und Leberinsuffizienz Dorzolamide wurde nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 ml / min) untersucht. Weil Dorzolamid und seinem Metaboliten ausgeschieden werden überwiegend durch die Nieren wird COSOPT bei solchen Patienten nicht empfohlen. Dorzolamide wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht und daher mit Vorsicht bei solchen Patienten angewendet werden sollte. 5.10 Wertminderung von Beta-adrenerg Mediated Reflexes während der Operation Die Notwendigkeit oder Zweckmäßigkeit der Entzug von Beta-Blockern vor einer größeren Operation, ist umstritten. Beta-adrenerge Rezeptor-Blockade beeinträchtigt die Fähigkeit des Herzens zu beta-adrenerg vermittelte reflex Stimuli zu reagieren. Dies kann das Risiko einer Vollnarkose bei chirurgischen Eingriffen erhöhen. Einige Patienten, die beta-adrenergen Rezeptor-Blockern erlebt haben langwierige schwere Hypotension während der Narkose. Schwierigkeiten beim Neustart und den Herzschlag aufrechterhalten wurde ebenfalls berichtet. Aus diesen Gründen bei Patienten elektiven Operationen, empfehlen einige Behörden schrittweisen Rückzug von beta-adrenergen Rezeptor-Blockern. Falls erforderlich während der Operation, kann die Wirkung von beta-adrenergen Blockierungsmitteln durch ausreichende Dosen von adrenergen Agonisten umgekehrt werden. 5.11 Korneaendothelium Carboanhydrase-Aktivität wurde sowohl in dem Zytoplasma und um den Plasmamembranen der kornealen Endothels beobachtet. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für die mit niedrigen endotheliale Zellzählungen bei Patienten Hornhautödems entwickeln. Vorsicht ist geboten, wenn COSOPT zu dieser Gruppe von Patienten verschrieben wird. 5.12 Bakterielle Keratitis Es gibt Berichte über bakterielle Keratitis mit der Verwendung von Mehrfachdosis-Behältern von topischen ophthalmischen Produkten assoziiert. Diese Behälter waren von Patienten versehentlich kontaminiert worden, die in den meisten Fällen hatte eine gleichzeitige Hornhauterkrankung oder eine Störung der Augen Epitheloberfläche [siehe Informationen für die Patienten (17.4)]. 6.1 Klinische Studien Erfahrung Da klinische Studien unter stark variierenden Bedingungen durchgeführt werden, in den klinischen Studien mit einem Medikament beobachteten unerwünschten Reaktionsraten können nicht direkt in den klinischen Studien mit einem anderen Medikament, um Preise zu vergleichen und spiegeln nicht die Preise in der Praxis beobachtet. COSOPT wurde für Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension für bis zu 15 Monate in 1035 Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck behandelt bewertet. Etwa 5% aller Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bis zu 30% der Patienten waren Geschmacksstörungen (bitter, sauer oder ungewöhnlicher Geschmack) oder Augen Brennen und / oder Stechen auftretenden. Bindehauthyperämie, verschwommenes Sehen, oberflächliche Keratitis punctata oder Augenjucken: Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei 5 bis 15% der Patienten berichtet. Bauchschmerzen, Rückenschmerzen, Blepharitis, Bronchitis, trübe Sicht, konjunktivale Entladung, Bindehautödem, konjunktivale Follikel, konjunktivale Injektion, Konjunktivitis, Hornhauterosion, Hornhautfärbung, kortikalen Linsentrübung: Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei 1 bis 5% der Patienten berichtet , Husten, Schwindel, Trockenheit der Augen, Dyspepsie, Augen Schutt, Augenausfluss, Augenschmerzen, Augen Reißen, Augenlidödem, Augenlid Erythem, Augenlid Exsudat / Schuppen, Augenlid Schmerzen oder Beschwerden, Fremdkörpergefühl, glaukomatöse Schröpfen, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Grippe, Linsenkern Färbung, Trübung der Augenlinse, Übelkeit, Kernlinsentrübung, Pharyngitis, post-subkapsuläre Katarakt, Sinusitis, obere Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion, Gesichtsfeldausfall, Glaskörperabhebung. Andere Nebenwirkungen, die mit den einzelnen Komponenten gemeldet wurden, sind unten aufgeführt: Angioödem, Asthenie / Müdigkeit, Bronchospasmus, Kontaktdermatitis, Nasenbluten, Augenlid Verkrustung, Augenbeschwerden, Photophobie, die Anzeichen und Symptome von Augen allergische Reaktion, vorübergehende Myopie. Timolol (okulare Verabreichung) Körper als Ganzes: Asthenie / Müdigkeit; Herz-Kreislauf: Arrhythmie, Synkope, zerebrale Ischämie, eine Verschlechterung der Angina pectoris, Herzklopfen, Herzstillstand, Lungenödem, Ödeme, Claudicatio, Raynaud-Phänomen, und kalte Hände und Füße; Digestive: Anorexie, Bauchschmerzen; Immunologische: Systemischer Lupus erythematodes; Nervensystem / Psychiatrische: Zunahme der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Albträume, Verhaltensänderungen und psychischen Störungen einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Angstzustände, Verwirrtheit, Nervosität und Gedächtnisverlust; Haut: Alopezie, Psoriasis-artiger Ausschlag oder Verschlimmerung von Psoriasis; Überempfindlichkeit: Anzeichen und Symptome einer systemischen allergischen Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria und lokalisierte und generalisierte Hautausschlag; Atemwege: Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit vorbestehenden bronchospastischer Krankheit); Endocrine: Maskierte Symptome einer Hypoglykämie bei diabetischen Patienten; Spezielle Sinne: Ptosis, verminderte Empfindlichkeit der Hornhaut, zystoides Makulaödem, Sehstörungen einschließlich Refraktionsveränderungen und Diplopie, pseudopemphigoid und Tinnitus; Urogenitalsystem: Retroperitonealfibrose, verminderte Libido, Impotenz und Peyronie-Krankheit; Muskel-Skelett-: Myalgie. 6.2 Post-Marketing-Erfahrung Die folgenden Nebenwirkungen wurden während nach der Zulassung Verwendung von COSOPT identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Größe berichtet wurden, ist es nicht immer möglich ist, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang zu Arzneimittelexposition etablieren: Bradykardie, Herzversagen, Hirnblutgefäße, Brustschmerzen, Aderhautamotio folgende Filtrationschirurgie, Depressionen, Durchfall, Mundtrockenheit, Atemnot, Herzblock, Hypotension, Iridozyklitis, Myokardinfarkt, verstopfte Nase, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Parästhesien, Photophobie, respiratorische Insuffizienz, Hautausschläge, Urolithiasis und Erbrechen. Timolol (orale Verabreichung) Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden in klinischen Erfahrungen mit ORAL Timololmaleat oder anderen oralen Beta-Blockern berichtet und können mögliche Auswirkungen von Augen Timololmaleat in Betracht gezogen werden: Allergische: erythematöser Ausschlag, Fieber verbunden mit Schmerzen und Halsschmerzen, laryngospasm mit Atemnot ; Körper als Ganzes: Extremity Schmerzen, verminderte Toleranz, Gewichtsverlust auszuüben; Herz-Kreislauf: Eine Verschlechterung der arteriellen Insuffizienz, Vasodilatation; Digestive: Magen-Darm-Schmerzen, Hepatomegalie, Mesenterial - arterielle Thrombose, ischämische Kolitis; Hämatologische: Nonthrombocytopenic Purpura; Thrombozytopenie, Agranulozytose; Endocrine: Hyperglykämie, Hypoglykämie; Haut: Juckreiz, Hautreizung, verstärkte Pigmentierung, Schwitzen; Muskel-Skelett-: Arthralgie; Nervensystem / Psychiatrische: Schwindel, lokale Schwäche, verminderte Konzentration, reversible mentale Depression Katatonie voran, eine akute reversible Syndrom, das durch Desorientierung für Zeit und Ort, emotionale Labilität gekennzeichnet, leicht getrübte Sensorium und verminderte Leistung auf neuropsychometrics; Atemwege: Riles, bronchiale Obstruktion; Urogenitalsystem: Urinieren Schwierigkeiten. 7.1 Orale Carboanhydrasehemmer Es gibt ein Potential für eine additive Wirkung der bekannten systemischen Wirkungen Carboanhydrasehemmung in Patienten, die eine orale Carboanhydrasehemmer und COSOPT empfängt. Die gleichzeitige Verabreichung von COSOPT und oralen Carboanhydrasehemmer wird nicht empfohlen. 7.2 High-Dose-Therapie Salicylate Obwohl Säure-Basen-und Elektrolytstörungen wurden in den klinischen Studien mit Dorzolamidhydrochlorid ophthalmische Lösung nicht berichtet, haben sich diese Störungen mit oralen Carboanhydrasehemmer beschrieben worden und haben in einigen Fällen führte zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (zB Toxizität im Zusammenhang mit hochdosierten Salicylat Therapie). Daher sollte das Potenzial für solche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten bei Patienten in Betracht gezogen werden empfangen COSOPT. 7.3 Beta-Blockern Bei Patienten, die eine beta-adrenergen Blockierungsmittel oral und COSOPT erhalten, sollten auf mögliche additive Wirkung von Beta - Blockade, sowohl systemisch als auch auf den intraokularen Druck zu beachten. Die gleichzeitige Anwendung von zwei aktuellen Beta-Blockern nicht empfohlen. 7.4 Calcium-Antagonisten Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Beta-Blockern, wie COSOPT und oralen oder intravenösen Calcium-Antagonisten wegen möglicher atrioventrikulären Leitungsstörungen, Linksherzinsuffizienz und Hypotension verwendet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion sollte die gleichzeitige Gabe vermieden werden. 7.5 Katecholamin-zerstörenden Drogen Die genaue Beobachtung des Patienten wird empfohlen, wenn ein Beta-Blocker an Patienten verabreicht wird Katecholamin abbauenden Drogen, wie Reserpin, wegen möglicher additive Effekte und die Erzeugung von Unterdruck und / oder eine ausgeprägte Bradykardie empfangen, die in Schwindel führen kann, Synkope, oder Orthostasesyndrom. 7.6 Digitalis und Calcium-Antagonisten Die gleichzeitige Gabe von Beta-Blockern mit Digitalis und Calcium-Antagonisten können additive Effekte in atrioventrikulären Leitungszeit verlängert wird. 7.7 CYP2D6-Inhibitoren Potenziert systemische Betablockade (z verringerte Herzfrequenz, Depression) hat während der kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren (z Chinidin, SSRIs) und Timolol berichtet. 7.8 Clonidine Oral Beta-Blockern kann die Rebound-Hypertonie verschärfen, die den Rückzug der Clonidin folgen kann. keine Berichte über Verschlimmerung der Rebound-Hypertonie mit ophthalmischen Timololmaleat Es gab. 8.1 Schwangerschaft Teratogene Effekte. Schwangerschaftskategorie C. Studien zur Entwicklungstoxizität mit Dorzolamidhydrochlorid bei Kaninchen in oralen Dosen von ≥2.5 mg / kg / Tag (37-fache der empfohlenen ophthalmischen Dosierung beim Menschen) zeigten Missbildungen der Wirbelkörper. Diese Mißbildungen traten bei Dosen, die eine metabolische Azidose mit einer verringerten Körpergewichtszunahme in Dämmen und verminderte Gewicht der Föten verursacht. Keine behandlungsbedingten Fehlbildungen wurden bei 1 mg / kg / Tag (15-fache der empfohlenen ophthalmischen Dosierung beim Menschen) zu sehen. Teratogenitätsunterschuungen mit Timolol bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 50 mg / kg / Tag (7.000 mal die systemische Exposition nach der maximalen ophthalmischen Dosierung beim Menschen empfohlen) zeigten keine Anzeichen von Missbildungen des Fötus. Obwohl verzögerte fetale Verknöcherung bei dieser Dosis bei Ratten beobachtet wurde, gab es keine negativen Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Dosen von 1.000 mg / kg / Tag (142.000 mal die systemische Exposition nach der maximalen ophthalmischen Dosierung beim Menschen empfohlen) waren maternotoxische bei Mäusen und führte zu einer erhöhten Anzahl von fetalen Resorptionen. Erhöhte fetale Resorptionen wurden auch in Dosen von 14.000 mal die systemische Exposition nach der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosierung beim Menschen, in diesem Fall ohne erkennbare maternotoxicity bei Kaninchen zu sehen. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. COSOPT sollte nur, wenn der mögliche Nutzen für den Fötus das potenzielle Risiko während der Schwangerschaft verwendet werden. 8.3 Stillende Mütter Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Timololmaleat wurde in die Muttermilch nach der oralen und ophthalmische Verabreichung des Arzneimittels nachgewiesen. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen von COSOPT bei gestillten Kindern sollte eine Entscheidung, ob das Stillen zu beenden gemacht werden oder das Medikament zu beenden, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter. 8.4 pädiatrische Verwendung Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dorzolamidhydrochlorid ophthalmische Lösung und Timololmaleat ophthalmische Lösung wurden eingerichtet, wenn bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Jahren und älter einzeln verabreicht. Die Verwendung dieser Arzneimittel bei diesen Kindern wird durch den Nachweis von ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Kindern und Erwachsenen unterstützt. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter dem Alter von 2 Jahren wurden bisher nicht nachgewiesen. 8.5 Ältere Patienten Keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit wurden zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet. Symptome, die mit einer systemischen Verabreichung von Betablockern oder Carboanhydrasehemmer auftreten können, einschließlich Elektrolytstörungen, Entwicklung eines acidotic Zustand, Schwindel, Kopfschmerzen, Atemnot, Bradykardie, Bronchospasmus, Herzstillstand und mögliche des zentralen Nervensystems. Elektrolytwerte im Serum (insbesondere Kalium) und Blut-pH-Werte sollten überwacht werden. [Siehe Adverse Reactions (6)]. Eine Studie von Patienten mit Nierenversagen haben gezeigt, dass Timolol nicht leicht dialysiere hat. COSOPT (Dorzolamid-Timololmaleat ophthalmische Lösung) ist die Kombination eines topischen Carboanhydrasehemmers und topisches beta-adrenergen Rezeptor-blockierende Mittel. Dorzolamidhydrochlorid beschrieben chemisch als: (4S-trans) -4- (ethylamino) - 5,6-dihydro-6-methyl - 4H-thieno [2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid 7,7-dioxid monohydrochlorid . Dorzolamidhydrochlorid optisch aktiv ist. Die spezifische Drehung beträgt: [Α] 25 405 nm Seine empirische Formel ist C 10 H 16 N 2 O 4 S 3 • HCl und seine Strukturformel ist: Dorzolamidhydrochlorid hat ein Molekulargewicht von 360,91. Es ist ein weißes bis weißliches, kristallines Pulver, das in Wasser löslich ist und in Methanol und Ethanol leicht löslich. Timololmaleat beschrieben chemisch als: (-) - 1- (tert-Butylamino) -3 - [(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) oxy] -2-propanol-maleat (1: 1 ) (Salz). Timololmaleat besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in seiner Struktur und wird als levo-Isomer zur Verfügung gestellt. Die optische Drehung von Timololmaleat ist: [Α] 25). 405 nm Seine molekulare Formel C 13 H 24 N 4 O 3 S • C 4 H 4 O 4 und seine Strukturformel ist: Timololmaleat hat ein Molekulargewicht von 432,50. Es ist ein weißes, geruchloses, kristallines Pulver, das in Wasser, Methanol und Alkohol löslich ist. Timololmaleat ist bei Raumtemperatur stabil. COSOPT wird geliefert als eine sterile, klare, farblose bis fast farblos, isotonische, gepufferte, leicht viskose, wässrige Lösung. Der pH-Wert der Lösung beträgt etwa 5,65, und die Osmolarität 242 bis 323 mOsM. Jeder ml COSOPT enthält 20 mg Dorzolamid (22,26 mg Dorzolamidhydrochlorid) und 5 mg Timolol (6,83 mg Timololmaleat). Inaktive Bestandteile sind Natriumcitrat, Hydroxyethylcellulose, Natriumhydroxid, Mannit und Wasser zur Injektion. Benzalkoniumchlorid 0,0075% wird als Konservierungsmittel zugegeben. 12.1 Wirkmechanismus COSOPT besteht aus zwei Komponenten: Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat. Jede dieser beiden Komponenten verringert erhöhtem Augeninnendruck, auch mit Glaukom verbunden ist, durch Reduktion wässrigem Humor Sekretion. Erhöhtem Augeninnendruck ist ein wichtiger Risikofaktor bei der Entstehung von Schädigung des Sehnervs und glaukomatöse Gesichtsfeldverlust. Je höher das Niveau des intraokularen Drucks, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass glaukomatöse Gesichtsfeldverlust und eine Schädigung des Sehnervs. Dorzolamidhydrochlorid ist ein Inhibitor der humanen Carboanhydrase II. Hemmung der Carboanhydrase in den Ciliarfortsätze des Auges abnimmt wässrigem Humor Sekretion, vermutlich durch die Bildung von Bicarbonat-Ionen mit anschließender Reduktion in Natrium und Flüssigkeitstransport verlangsamt. Timololmaleat ist eine Beta-1 und Beta 2 (nicht selektiv) adrenergen Rezeptor-Blockierungsmittel, die nicht signifikante intrinsische sympathomimetische, direkte myokardiale Depressiva oder Lokalanästhetikum (membranstabilisierende) Aktivität hat. Die kombinierte Wirkung dieser beiden als COSOPT zweimal täglich Ergebnisse verabreicht Mittel in zusätzliche intraokularen Druckreduzierung im Vergleich zu entweder Komponente allein verabreicht, aber die Reduktion ist nicht so viel wie bei Dorzolamid dreimal täglich verabreicht und zweimal täglich Timolol gleichzeitig verabreicht wird. [Siehe Klinische Studien (14)]. 12.3 Pharmakokinetik Bei topischer Anwendung erreicht Dorzolamid den systemischen Kreislauf. Um das Potenzial für systemische Carboanhydrasehemmung nach topischer Verabreichung, Drogen - und Metabolitenkonzentrationen in roten Blutkörperchen und Plasma und Carboanhydrasehemmung in RBCs beurteilen wurden gemessen. Dorzolamide reichert sich in roten Blutkörperchen während der chronischen Dosierung als Folge der Bindung an CA-II. Die Muttersubstanz bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, die CA-II hemmt weniger potent als die Droge Eltern aber hemmt auch CA-I. Der Metabolit reichert sich auch in roten Blutkörperchen, wo es in erster Linie an CA-I bindet. Die Plasmakonzentrationen von Dorzolamid und Metaboliten sind in der Regel unterhalb des Messgrenze (15 nM). Dorzolamid bindet mäßig an Plasmaproteine ​​(ca. 33%). Dorzolamide wird vorwiegend unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird auch im Urin ausgeschieden. Nach der Dosierung angehalten wird, nicht-linear Dorzolamid Waschungen aus RBCs, was zunächst in einer raschen Rückgang der Wirkstoffkonzentration, durch eine langsamere Eliminierungsphase mit einer Halbwertszeit von etwa vier Monaten. Zur Simulation wurde die systemische Exposition nach einer Langzeit topische Anwendung am Auge, Dorzolamid für bis zu 20 Wochen oral zu acht gesunde Probanden. Die orale Dosis von 2 mg zweimal täglich nächsten kommt, die Menge der Droge durch topische okulare Verabreichung von Dorzolamid 2% geliefert dreimal täglich. Steady-State wurde innerhalb von 8 Wochen erreicht. Die Hemmung der CA-II und die Gesamt Carboanhydrase Aktivitäten lag unter dem Grad der Hemmung für eine pharmakologische Wirkung auf die Nierenfunktion und Atmung in gesunden Individuen als notwendig erwartet. In einer Studie von Plasma Wirkstoffkonzentrationen in sechs Probanden wurde die systemische Exposition gegenüber Timolol bestimmt nach zweimal täglich eine topische Verabreichung von Timololmaleat ophthalmische Lösung 0,5%. Die mittlere maximale Plasmakonzentration folgenden Morgen Dosierung betrug 0,46 ng / mL. 13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit In einer zweijährigen Studie von Dorzolamidhydrochlorid oral an männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten, Harnblase Papillome verabreicht wurden bei männlichen Ratten in der höchsten Dosisgruppe von 20 mg / kg / Tag (250-fache der empfohlenen ophthalmischen Dosierung beim Menschen) zu sehen. Papillome wurden nicht gegeben oralen Dosen entspricht etwa 12-fachen der empfohlenen ophthalmischen Dosierung beim Menschen bei Ratten beobachtet. Keine behandlungsbedingten Tumoren wurden in einem 21-monatigen Studie in weiblichen und männlichen Mäusen oralen Dosen von bis zu 75 mg / kg / Tag beobachtet ( 900-fache der empfohlenen ophthalmischen Dosierung beim Menschen). Die erhöhte Inzidenz von Harnblasen Papillome in den hochdosierten männlichen Ratten gesehen ist ein Klasseneffekt der Carboanhydrasehemmer in Ratten. Ratten sind besonders anfällig für Papillome in Reaktion auf Fremdkörper zu entwickeln, die Verbindungen verursacht Kristallurie und verschiedene Natriumsalze. Keine Änderungen in der Blase urothelium wurden bei Hunden, die orale Dorzolamidhydrochlorid für ein Jahr bei 2 mg / kg / Tag (25-fache der empfohlenen ophthalmischen Dosierung beim Menschen) oder Affen dosierte topisch auf das Auge bei 0,4 mg / kg / Tag beobachtet ( 5-fache der empfohlenen ophthalmischen Dosierung beim Menschen) für ein Jahr. In einer zweijährigen Studie von Timololmaleat oral an Ratten verabreicht, gab es einen statistisch signifikanten Anstieg in der Häufigkeit der Neben Phäochromozytome bei männlichen Ratten verabreicht 300 mg / kg / Tag (ca. 42.000 mal die systemische Exposition nach der maximalen ophthalmischen Dosierung beim Menschen empfohlen ). Ähnliche Unterschiede wurden bei Ratten verabreichten oralen Dosen entspricht ungefähr 14.000-fachen der maximalen empfohlenen ophthalmischen Dosierung beim Menschen nicht beobachtet. In einer Lebensdauer oralen Studie von Timololmaleat in Mäusen gab es statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von gutartigen und bösartigen Lungentumoren, gutartige Gebärmutterpolypen und Brust Adenokarzinome bei weiblichen Mäusen bei 500 mg / kg / Tag (ca. 71.000 mal die systemische Exposition im Anschluss an die maximale ophthalmischen Dosierung beim Menschen empfohlen), nicht aber bei 5 oder 50 mg / kg / Tag (ca. 700 bzw. 7000 jeweils mal die systemische Exposition nach der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosierung beim Menschen). In einer nachfolgenden Studie in weiblichen Mäusen, in denen post-mortem-Untersuchungen in den Uterus begrenzt waren und der Lunge, eine statistisch signifikante Zunahme der Inzidenz von Lungentumoren wurde erneut bei 500 mg / kg / Tag beobachtet. Das erhöhte Auftreten von Brust Adenokarzinome wurde mit Erhöhungen der Serum-Prolactin, die in weiblichen Mäusen aufgetreten oral Timolol bei 500 mg / kg / Tag verabreicht, aber nicht in Dosen von 5 oder 50 mg / kg / Tag. Eine erhöhte Inzidenz von Mamma-Adenokarzinome bei Nagetieren hat mit der Verabreichung von mehreren anderen therapeutischen Mitteln in Verbindung gebracht worden, das Serum Prolaktin, aber keine Korrelation zwischen Serumprolaktinspiegeln und Brusttumoren wurde beim Menschen etabliert erhöhen. bei erwachsenen menschlichen weiblichen Probanden Des Weiteren, die orale Dosierungen von bis zu 60 mg Timololmaleat (der maximalen empfohlenen Human orale Dosierungs) erhielt, gab es keine klinisch relevanten Veränderungen der Serum-Prolaktin. Die folgenden Tests auf mutagene Potential negativ waren für Dorzolamid: (1) in vivo (Maus) zytogenetischen Assay; (2) In-vitro-Chromosomenaberrationstest-Assay; (3) alkalische Elution Assay; (4) V-79-Assay; und (5) Ames-Test. Timololmaleat war kein mutagenes Potential, wenn sie in vivo (Maus) in der Mikrokerntest und zytogenetischen Assay (Dosen bis zu 800 mg / kg) und in vitro in einer Tumorzelltransformation Assay (bis zu 100 mcg / ml) getestet. In Ames die höchsten Konzentrationen von Timolol verwendeten Tests, 5.000 oder 10.000 mcg / Platte wurden mit statistisch signifikanten Erhöhungen der Revertanten im Zusammenhang mit Teststamm TA100 beobachtet (in sieben Wiederholungstests), nicht aber in den verbleibenden drei Stämme. In den Tests mit Tester-Stamm TA100, keine konsistente Dosis-Wirkungs-Beziehung beobachtet, und das Verhältnis der Test-Revertanten zu steuern, nicht erreicht 2. Ein Verhältnis von 2 normalerweise das Kriterium für eine positive Ames-Test angesehen wird. Fortpflanzung und Fruchtbarkeit Studien an Ratten mit entweder Timololmaleat oder Dorzolamidhydrochlorid zeigte keine negative Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Dosen bis zu etwa 100 mal die systemische Exposition nach der maximalen ophthalmischen Dosierung beim Menschen empfohlen. Klinische Studien von 3 bis 15 Monaten Laufzeit wurden durchgeführt, die IOP-senkende Wirkung im Laufe des Tages von COSOPT zweimal täglich zu vergleichen (dosierte Morgen und vor dem Schlafengehen) einzeln und gleichzeitig zweimal täglich 0,5% Timolol verabreicht und 2% Dorzolamid zweimal und drei mal täglich. Die IOP-senkende Wirkung von COSOPT zweimal täglich war höher (1 bis 3 mmHg) als der Monotherapie mit entweder 2% Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5% Timolol zweimal täglich. Die IOP-senkende Wirkung von COSOPT wurde zweimal täglich etwa 1 mmHg geringer als die der Begleittherapie mit 2% Dorzolamid dreimal täglich und 0,5% Timolol zweimal täglich. Open-Label-Erweiterung von zwei Studien wurden für bis zu 12 Monaten durchgeführt. Während dieser Zeit war der IOP-senkende Wirkung von Cosopt zweimal täglich konsistent während der 12 monatigen Follow-up-Periode. COSOPT ophthalmische Lösung wird in einem OCUMETER PLUS Behälter, einem weißen, lichtdurchlässig, HDPE-Kunststoff ophthalmische Spender mit einer kontrollierten Tropfenspitze und einem weißen Polystyrol-Kappe mit dunkelblauen Etikett geliefert, wie folgt: NDC 17478-605-10, 10 ml in einer 18 ml Fassungsvermögen der Flasche.